Éphédrine ou Synéphrine : quelle différence

Lorsque, en 2004, les États-Unis ont interdit les compléments alimentaires contenant des alcaloïdes de l'éphédra, les fabricants de « brûleurs de graisse » ont cherché un substitut — et l'ont trouvé dans l'extrait d'orange amère à la synéphrine. Depuis, la synéphrine est souvent appelée « l'équivalent légal de l'éphédrine ». À quel point ces substances se ressemblent-elles réellement et en quoi diffèrent-elles ? C'est ce que la rédaction examine dans cet article.

Origine et chimie

L'éphédrine est un alcaloïde de plantes du genre éphédra, en premier lieu Ephedra sinica, connue en médecine chinoise sous le nom de ma huang. Elle a été isolée à la fin du XIXe siècle, puis on a commencé à la synthétiser. En médecine, l'éphédrine est utilisée pour élever la pression artérielle durant l'anesthésie et, autrefois, comme bronchodilatateur et décongestionnant.

La synéphrine, ou plus exactement la para-synéphrine (p-synéphrine), est le principal protoalcaloïde de l'écorce des fruits de l'orange amère (Citrus aurantium). On la trouve aussi en petites quantités dans les jus et les fruits d'autres agrumes, comme les mandarines. C'est la p-synéphrine qui constitue le principe actif de la plupart des compléments à base d'extrait d'orange amère.

Les deux molécules appartiennent aux phényléthylamines et rappellent, par leur structure, l'adrénaline et la noradrénaline. Les détails de leur structure diffèrent cependant sensiblement. L'éphédrine ne possède pas de groupes hydroxyle sur le cycle benzénique, ce qui la rend assez lipophile et lui permet de franchir facilement la barrière hémato-encéphalique. La p-synéphrine, elle, porte un groupe hydroxyle en position para du cycle, ce qui rend la molécule plus polaire et modifie fortement sa pharmacologie.

Il importe de ne pas confondre la p-synéphrine avec la méta-synéphrine, connue sous le nom de phényléphrine. La phényléphrine est un médicament, un puissant agoniste des récepteurs alpha-1-adrénergiques, utilisé dans les gouttes nasales et pour élever la pression. La confusion fréquente entre ces isomères conduit à des conclusions erronées sur la sécurité des compléments.

Comment elles agissent sur les récepteurs adrénergiques

L'éphédrine est un sympathomimétique à action mixte. D'une part, elle stimule directement les récepteurs alpha- et bêta-adrénergiques ; d'autre part, elle favorise la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses. Résultat : augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, dilatation des bronches, intensification de la thermogenèse et stimulation notable du système nerveux central.

La p-synéphrine, selon la revue de Stohs et coll. (2011), présente une affinité bien plus faible que la noradrénaline pour les récepteurs alpha-1, alpha-2, bêta-1 et bêta-2. On estime que ses effets métaboliques pourraient être en partie médiés par les récepteurs bêta-3-adrénergiques, impliqués dans la lipolyse. Ces données proviennent surtout d'expériences sur des tissus animaux ; il faut donc les transposer à l'humain avec prudence.

Du fait de sa moindre lipophilie, la p-synéphrine pénètre moins bien dans le cerveau ; son effet stimulant sur le système nerveux central est donc plus faible. Les utilisateurs la décrivent généralement comme un stimulant « plus doux » que l'éphédrine.

Conséquence pratique de cette différence : l'éphédrine est une substance à l'action sympathomimétique puissante et prévisible, tandis que la synéphrine est un composé bien plus faible, dont les effets chez l'humain sont modérés et ne se reproduisent pas toujours de façon constante dans les études.

Efficacité : ce qu'ont montré les études

Pour l'éphédrine, il existe une méta-analyse commandée par les autorités sanitaires américaines — Shekelle et al. (2003), dans la revue JAMA. Les auteurs concluaient que l'éphédrine et l'éphédra procurent une perte de poids supplémentaire modérée à court terme par rapport au placebo — environ 0,9 kg par mois sur quelques mois. Il n'y avait pas de données sur l'efficacité à long terme.

Concernant la performance sportive, la même analyse n'a pas trouvé de preuves suffisantes d'une amélioration des résultats en cas de prise prolongée, même si certaines études d'associations éphédrine-caféine montraient une hausse passagère des capacités de travail.

Pour la p-synéphrine, la base de preuves est nettement plus faible. De petites études montraient une légère hausse du métabolisme de repos ou une intensification de l'oxydation des graisses à l'effort, mais la plupart des travaux comptaient peu de participants, étaient de courte durée et portaient souvent sur des produits multi-composants, où l'effet de la synéphrine ne peut être dissocié de celui de la caféine et d'autres substances.

Ainsi, l'éphédrine a une efficacité modérée mais documentée pour l'amaigrissement à court terme, tandis que la synéphrine ne dispose que de données préliminaires et contradictoires.

Sécurité et effets indésirables

Les problèmes de sécurité de l'éphédrine sont bien documentés. La méta-analyse de Shekelle et al. a montré que la prise d'éphédrine ou d'éphédra était associée à un risque 2 à 3 fois plus élevé de symptômes psychiques, végétatifs et gastro-intestinaux, ainsi que de palpitations. Une analyse des signalements d'effets indésirables (Haller, Benowitz, 2000) a décrit des cas d'AVC, d'infarctus, de convulsions et de mort subite chez des personnes ayant pris des compléments à base d'éphédra.

Ce sont ces données qui ont motivé la décision de la FDA, en 2004, d'interdire les compléments alimentaires contenant des alcaloïdes de l'éphédra, jugés porteurs d'un risque déraisonnable pour la santé.

Concernant la p-synéphrine, les revues de Stohs et coll. concluent qu'aux doses typiques des études, la p-synéphrine pure n'augmente pas notablement la fréquence cardiaque ni la pression. Il existe cependant des signalements d'événements cardiovasculaires chez des personnes ayant pris des compléments à l'orange amère — surtout multi-composants, contenant de la caféine et d'autres stimulants.

• L'association de l'un ou l'autre de ces stimulants à la caféine accroît la charge sur le système cardiovasculaire.
• Une prudence particulière s'impose chez les personnes souffrant d'hypertension, d'arythmies, de maladies de la thyroïde ou de troubles anxieux.
• Il ne faut pas associer ces substances aux inhibiteurs de la MAO ni à d'autres médicaments agissant sur le système sympathique.

Le profil de sécurité de la synéphrine paraît donc plus favorable que celui de l'éphédrine, mais cela ne signifie pas une sécurité absolue, surtout au sein de brûleurs de graisse « agressifs ».

Statut juridique et règles antidopage

Aux États-Unis, les compléments alimentaires contenant des alcaloïdes de l'éphédrine sont interdits depuis 2004, bien que l'éphédrine reste commercialisée comme médicament. Dans de nombreux pays, notamment en Ukraine, l'éphédrine est une substance contrôlée, car elle sert de précurseur à la fabrication illégale de méthamphétamine.

Dans la Liste des interdictions de l'AMA, l'éphédrine relève des stimulants de la section S6 et est interdite en compétition lorsque sa concentration urinaire dépasse le seuil fixé — 10 microgrammes par millilitre. Cette approche tient au fait que l'éphédrine peut être absorbée à partir de médicaments courants contre le rhume.

La p-synéphrine ne figure pas parmi les substances interdites, mais l'AMA l'inscrit à son Programme de surveillance, c'est-à-dire qu'elle suit la fréquence de son usage chez les sportifs. Ce statut peut évoluer ; les sportifs ont donc intérêt à vérifier la liste en vigueur chaque année.

Il faut aussi garder à l'esprit le risque de contamination des compléments : des produits ne déclarant que de la synéphrine contiennent parfois des stimulants non déclarés, qui peuvent être interdits.

Conclusions de la rédaction

L'éphédrine et la synéphrine ne se ressemblent qu'en apparence : toutes deux appartiennent aux phényléthylamines et sont employées dans un contexte d'amaigrissement. L'éphédrine est un puissant sympathomimétique à l'effet modéré démontré et aux risques sérieux tout aussi démontrés. La synéphrine est une substance bien plus faible, au profil de sécurité plus doux, mais aux preuves d'efficacité modestes.

Qualifier la synéphrine d'« éphédrine légale » est incorrect : elle ne reproduit ni la puissance d'action ni les risques de l'éphédrine, et il ne faut donc pas en attendre des résultats semblables.

Pour la plupart des gens, les principaux leviers de gestion du poids restent l'alimentation et l'activité physique, les stimulants ne pouvant apporter qu'un léger effet d'appoint.

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Références bibliographiques

1. Shekelle PG, Hardy ML, Morton SC, et al. Efficacy and safety of ephedra and ephedrine for weight loss and athletic performance: a meta-analysis. JAMA. 2003;289(12):1537–1545.
2. Haller CA, Benowitz NL. Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloids. N Engl J Med. 2000;343(25):1833–1838.
3. Stohs SJ, Preuss HG, Shara M. A review of the receptor-binding properties of p-synephrine as related to its pharmacological effects. Oxid Med Cell Longev. 2011;2011:482973.
4. Stohs SJ, Preuss HG, Shara M. The safety of Citrus aurantium (bitter orange) and its primary protoalkaloid p-synephrine. Phytother Res. 2011;25(10):1421–1428.
5. U.S. Food and Drug Administration. Final rule declaring dietary supplements containing ephedrine alkaloids adulterated because they present an unreasonable risk. Fed Regist. 2004;69(28):6787–6854.
6. World Anti-Doping Agency. Prohibited List та Monitoring Program. Montreal: WADA; актуальні редакції.